Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende vorm van longkanker. De meeste patiënten bevinden zich bij de diagnose in een tussen- en gevorderd stadium. Jaarlijks sterven wereldwijd ruim 1,6 miljoen mensen aan NSCLC. Immunotherapie zoals immuuncheckpointremmers is een nieuwe manier geworden om NSCLC te behandelen, maar slechts ongeveer 1/3 van de patiënten zal reageren op een enkele immunotherapie.
Tijdens de ontwikkeling van kanker spelen macrofagen in de micro-omgeving van de tumor een drijvende rol. Het team van professor Miriam Merad van de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï heeft ontdekt dat macrofagen in longtumoren de hermodellering van weefsel bevorderen en de invasiviteit van tumoren vergroten. Van monocyten afkomstige macrofagen kunnen antitumorale immuunreacties remmen.
Maar waarom zorgen deze immuuncellen voor immunosuppressieve effecten bij tumoren? Volgens een nieuw artikel in Nature voerden professor Merad en collega's single-cell RNA-sequencing uit op NSCLC-cellen van muizen en mensen. De resultaten toonden aan dat immuuncellen die in kankercellen infiltreerden type 2 immuunresponskenmerken vertoonden, waaronder type 2. Het cytokine interleukine-4 (IL-4) speelt een rol bij het aansturen van de tumorontwikkeling.
Type 2-immuunreacties bemiddelen voornamelijk antiparasitaire immuniteit en allergische reacties zoals astma en eczeem. Naast IL-4 produceert het lichaam ook cytokines type 2, zoals interleukine-5 en interleukine-13 om gerelateerde immuunreacties te activeren.
In het onderzoek ontdekten de auteurs dat als de IL-4-receptor werd uitgeschakeld in vroege beenmergvoorlopercellen bij muizen, hun tumorgroottes kleiner waren dan die bij muizen met onbehandelde kanker. Bovendien ontdekten de auteurs dat wanneer granulocyt-monocytvoorlopercellen worden blootgesteld aan te veel IL-4, dit hen ertoe aanzet zich te ontwikkelen tot immuunceltypen met immunosuppressieve eigenschappen.
Deze impliceren allemaal dat IL-4 betrokken is bij de reconstructie van immuuncellen in de micro-omgeving van de tumor. Om dit proces te blokkeren lijkt het echter niet nodig om het IL-4-receptorgen uit te schakelen, zoals bij muizen. Sommige geneesmiddelen voor de behandeling van allergie die zijn goedgekeurd voor marketing, kunnen werken.
Na analyse van deze klasse geneesmiddelen ontdekten de auteurs dat dupilumab, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van allergische reacties die verband houden met type 2-ontstekingen, ideaal is omdat het werkingsprincipe bestaat uit het blokkeren van IL-4-receptoren, wat zeer geschikt is voor het voorkomen van ontstekingen. vroege myeloïde voorlopercellen en tumoren. De micro-omgeving ontvangt IL-4 signalen. Dupilumab werd voor het eerst goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van atopische dermatitis in 2017 en voor de behandeling van astma in 2018.
Vervolgens rekruteerde het onderzoeksteam zes NSCLC-patiënten om deel te nemen aan de klinische fase 1-studie. Deze patiënten waren behandeld met een PD-1/PD-L1-remmer. Op basis hiervan voegde het onderzoeksteam de behandeling met dupilumab eraan toe en ontving het elke drie weken drie doses subcutane injectie van het medicijn.
Deze combinatietherapie verhoogt snel de niveaus van ontstekingsremmende cytokines bij patiënten en bevordert antitumorale immuunreacties, waaronder het aandrijven van helper-T-cellen en het rekruteren van T-cellen. De onderzoekers vergeleken longtumormonsters voor en na de gecombineerde behandeling en ontdekten dat de toevoeging van dupilumab het aantal tumor-infiltrerende CD8 T-cellen en verder geactiveerde dendritische cellen verhoogde.
Eén patiënt bereikte twee maanden na ontvangst van de combinatietherapie een bijna klinische volledige remissie, en de kanker van de patiënt bleef 17 maanden later onder controle.
Professor Merad wees erop dat de resultaten van de fase 1 klinische studie mensen optimistisch maken over het antitumoreffect van dupilumab. Vanwege het kleine aantal deelnemers zijn er in de toekomst echter grotere klinische onderzoeken nodig om het effect van dupilumab bij de behandeling van NSCLC te verifiëren en te identificeren welke patiënten er gevoeliger voor zijn. Profiteerde van.